Afspilleren påtager sig rollen som forskellige figurer i single-player kampagne, skiftende perspektiver i hele udviklingen af historien.
Hver mission har en række mål, der vises på hovedet up display, som markerer retning og afstand mod og fra sådanne mål. Skade på afspilleren er vist ved blod vises på skærmen. Spillerens helbred regenererer som tiden går. Opgaver varierer i deres krav, har spilleren ankomme på et bestemt kontrolpost, eliminere fjender i et angivet sted, stå fast på at forsvare en objektiv, eller plante sprængladninger på en fjende installation.
Afspilleren er ledsaget af venlige tropper, som ikke kan udstedes ordrer. Bærbare computere, der indeholder fjende intelligens vises hele kampagnen og kan afhentes. Salg
Under single-player kampagne, spilleren kontrollerer fem forskellige karakterer. For hovedparten af spillet, spilleren påtager sig rollen som sergent Gary "Roach" Sanderson, et medlem af en elite, multi-nationale terrorbekæmpelse enhed kaldet Task Force 141.
Men den spiller begynder spillet styrer Private First Class Joseph Allen, en Rangerstationed i Afghanistan, der senere går undercover i Rusland for Central Intelligence Agency under alias "Alexei Borodin." Privat James Ramirez, et medlem af 1. bataljon 75. Ranger Regiment stationeret i USA, fungerer som spilleren karakter under forsvaret af USA 'østkyst mod en russisk invasion. John "Soap" MacTavish bliver spilleren karakter i de sidste tre missioner. I de fem år, siden Call of Duty 4 fandt sted, har han blevet forfremmet til rang af kaptajn i Special Air Service.
Han befaler nu de fleste af Task Force 141 og dets marken, som Sanderson overlegne officer. Afspilleren også påtager kort rollen som en unnamedInternational Rumstation astronaut under en EVA i minut eller så før stationens ødelæggelse. Salg
Flere ikke-spilbare figurer spiller fremtrædende roller i historien. Som nævnt, kaptajn John "Soap" MacTavish vender tilbage som en NPC for størstedelen af spillet og fungerer som Roach overlegne officer og mentor.
Kaptajn John Price vender også tilbage fra Call of Duty 4 til at hjælpe Task Force 141, efter MacTavish, Skalle, og andre medlemmer redde ham fra en russisk Gulag. Den anden primære medlem af enheden er den mystiske Løjtnant Simon "Ghost" Riley, der skjuler sit ansigt med et dødningehoved print elefanthue. Sergent Foley, sammen med sin underordnede, Korporal Dunn, er oprindeligt Joseph Allen holdleder, mens udstationeret i Afghanistan, og bli