På trods af de bestræbelser, som USA Marine Corps og Special Air Service, de ultranationalister tage kontrol over Rusland og erklære Imran Zakhaev en helt og martyr, opføre en statue af ham i hjertet af Den Røde Plads. I mellemtiden, Vladimir Makarov, en af Zakhaev s tidligere løjtnanter, begynder en kampagne mod Europa ved at begå terrorhandlinger i løbet af fem år.
I Afghanistan US Army Ranger Joseph Allen hjælper udtagning af en by fra oprørere.
Imponeret af Allen evner, generalløjtnant Shepherd rekrutterer ham ind "Task Force 141", en elite, multi-nationale terrorbekæmpelse enhed under Shepherds kommando. I mellemtiden, to andre medlemmer af 141, John "Soap" MacTavish og Gary "Roach" Sanderson infiltrere en russisk luftbase i Tian Shan bjergene for at hente en ACS (angreb Karakterisering System) modul fra en nedskudt satellit.
Allen senere sendt på en undercover mission i Rusland for CIA, sammenføjning Makarov i en massakre på civile på Zakhaev internationale lufthavn i Moskva.
Makarov har været klar over Allens identitet og dræber ham under ekstraktion, forlader sin krop til at udløse en krig mellem Rusland og Amerika. Vred over, hvad der mentes at være en amerikansk-støttede terrorangreb, Rusland retaliates med en massiv overraskelse invasion på USA efter forbigå sin tidlige varslingssystem, afslører, at ACS-modul MacTavish og Sanderson genvundet allerede var blevet kompromitteret inden dens hentning. Sergent Foley fører sin trup af Army Rangers, herunder James Ramirez, i forsvar for en forstad i det nordøstlige Virginia mod den russiske invasion.
De derefter gå videre i retning af en krigshærget Washington, DC, hvor amerikanske styrker kæmper russerne om kontrollen over hovedstaden.
I mellemtiden 141 søger efter beviser for, at implicerer Makarov som hjernen bag lufthavnen massakre, da alle bevis for Makarov engagement døde med Allen. Intelligens fører dem til en favela i Rio de Janeiro, hvor teamet undersøger kundeemner på Maka