Den første af disse forsvar var imod Randall Bailey, der blev stoppet på nedskæringer Baileys i 6. runde efter at være droppet to gange. 2005 Startede med en hård test mod den tidligere WBO letweltervægt titlist DeMarcus "chop chop" Corley som var 29-3-1, og var aldrig blevet stoppet. Cotto slog ham ved TKO i runde 5 og fulgte dette med hævn vinde over Mohamad Abdulaev via TKO i runde 9. 2005 Endte med en anden stop sejr, denne gang i forhold til tidligere ubesejrede KO maskine Ricardo Torres (28-0 (26)), Cotto tog sin 0 via 7. runde KO.
Torres, ligesom mange af Cotto ofre, ville gå på at vinde en verden titel. 2006 Fortsat i samme ånd med en sejr over Gianluca Branco som var 36-1-1 (kun tab var via punkter at Aturo "Thunder" Gatti). Cotto stoppede ham i 8.. Før overfor et andet ubesejret kommende verdensmester i form af pulver stansning Paul Malignaggi der tog en enorm 12 rund bankende (meget til Malignaggi respekt) tabe på point.
Optrapning til Weltervægt: Cotto havde kæmpet for at gøre vægten ved 140 og så optrappet, lige ind i en WBA weltervægt titel kamp mod en anden ubesejrede Puerto Rico (og en anden fremtidig verdensmester) i Carlos Quintana. Quintana var 23-0-0 med 18 KO-og kommer fra en så karriere bedste sejr mod Joel Julio (27-0-0) af en punkter vinde. Quintana blev trukket ud efter 5 én sidede runder gør det 3-0 for 2006 og 28-0 for hans karriere op da, at vinde en anden verden titel.
Mellem 2005 og 2007 Cotto modstandere havde en kombineret rekord på 152-5-2 og omfattede 3 tidligere ubesejrede fremtidige verdensmestre, 1 tidligere verden Champio og en tidligere OL-guldvinder. 2007 begyndte med den første forsvar af sin WBA weltervægt titel mod Otkay Urkal som var 38-3-0 og kun var blevet slået i titel kampe (han var 0-3 i dem tabe to gange for at Vivian Harris og én gang for at Kostya Tsyzu). Cotto stoppet Urkal i det 11. runde efter at være langt foran på point alligevel.
Næste kom Zab Judah (34-4-0) i sommeren 2007, Judas var en 2 vægt mester (letwelt