Næste kæmpede han en sko-in til Hall of Fame i "Sukker" Shane Mosley i en kamp, der blev beskrevet som "en sjælden øjeblik i sport, hvor en pludselig stjerne stiger fra det, der kategorisk betegnes som godhed, til nippet til storhed. " (Vivek Wallace fra East Side Boxing). Cotto vandt kampen på en temmelig tæt punkter beslutning mod den tidligere 3 vægt mester (Let, Weltervægt og letmellemvægt). Ved at slå Mosley blev Cotto kun den tredje mand til at slå ham (både Ronalrd "Winky" Wright og Vernon Forrest har 2 sejre hver i løbet af Mosley).
Efter en lang række hårde kampe kom en relativ Gimme mod Alfonso Gomez (af "The Contender" berømmelse) som var 18-3-2 og kommer ud gode vinder over Ben Tackie (point) og Aturo Gatti (KO7). Cotto stoppet Gomez for første gang i hans karriere (en pensionering efter runde 5). Den første tab: Cotto står ud mod 36-5-0 "Tijuana Tornado" Antonio Margarito den 26. juli 2008 i det, jeg klasse som kampen af året. På trods af de 5 tab på "Tonys" record, 3 var i sine første 12 kampe, 1 var en teknisk beslutning, og 1 var at "The Punisher" Paul Williams, der i øjeblikket ligner den store Tommy Hearns.
Margarito havde ofte blevet mærket den mest undgås fighter i sporten, hovedsagelig som ingen af de penge slagsmål var gået sin vej (især en kamp med Floyd Mayweather Jr., en fighter mange har sagt undgået Cotto, og Williams). Dette skulle være kampen for at besluttede # 1 Weltervægt i verden, og den hype havde kommer, siden kampen først blev bragt på bane modsætning til de fleste kampe ... det levet op til det. Cotto tage de første 5 eller så runder boksning smukt, bare helt udklasserer den klodsede, men ubarmhjertige Margarito.
Trykket pote i anden halvdel af kampen med Tony langsomt men sikkert begynder at styre kampen og gøre et rod af Cotto ansigt indtil Cotto ikke længere kunne fortsætte og blev TKO'd i det 11. runde. Cotto genkomst: Cotto næste kamp vil være imod Britains Michael Jennings (34-1-0 (16)) i en kamp for WBO weltervægt titel. I hvad der forventes at være en gå over til Cotto at lette sig tilbage i ringen efter den frygtelige slag mod Margarito. Tri