P38 kinaser tilhører familien af Ser /thr kinaser og spille en afgørende rolle i at skabe intracellulære reaktioner på eksterne stimuli som stress og pro-inflammatoriske cytokiner. P38-kinase pathways er blevet godt undersøgt. Forskellige prækliniske undersøgelser har vist, at inhibitorer af disse p38 MAP-kinaser er effektive til bekæmpelse af disse inflammatoriske lidelser. BIRB 796 er en sådan inhibitor, der har vist sig at være effektiv mod p38a MAPK og p38p MAPK isoformer.
Handelsnavnet for dette molekyle er Doramapimod og er meget potent i at kontrollere inflammatoriske reaktioner [1].
STRUKTURER og kinetik for BIRB 796 Blandt de forskellige typer af p38 MAPK inhibitorer, BIRB 796 hører til urinstof klasse af forbindelser, der har N-pyrazol-N'-naphthly struktur. Det er en allosterisk hæmmer til p38 MAPK'er og binder sig til disse kinaser med en langsommere off sats, der er, satserne for association og dissociation mellem enzymet og inhibitorer er langsom. En lavere forening sats er på grund af de specifikke bekræftelser (lavere i energi) og på grund af den tolyl ring, som byder på en polær funktionalitet. Men foreningen satser ikke afhængige af løkken bevægelse. De lipofile interaktioner og interaktioner mellem hydrogenbindingerne sænke dissociationshastigheder mellem hæmmere og kinaser [3]. Disse diaryl urea gruppe af forbindelser, binder på et allosterisk sted på p38 MAP-kinase-enzym. Dannelsen af denne allosterisk sted indebærer en stærk konformationsændring. Denne ændring i det aktive site er højt konserveret ved Asp-Phe-Gly motiv. BIRB 796 viste sig at være en effektiv inhibitor ved selv lave nanomolære koncentrationer [4]. synergistisk virkning af BIRB 796 SAMMEN MED andre inhibitorer Bortezomib er en proteosomal hæmmer, som stimulerer ekspression og fosforylering af varmechokprotein 27. Inden myelomceller både Hsp27 og p38 MAPK viser resistens over for virkningen af inhibitorer som dexamethason og bortezomib. BIRB 796 viste sig at være en effektiv inhibitor både alene og i kombination med andre inhibitorer og blokerede opreguleringen og phosphorylering af Hsp27 og p38 MAPK (udløst af bortezomib). Dette vil til gengæld aktiverer caspaser og dermed stimulerer cytotoksicitet inden for de myelomceller. 17-AAG, hvis fulde navn er 17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin er en effektiv inhibitor af chaperon Hsp90. Hsp27 aktivering og ekspression blev opreguleret med 17-AAG og denne funk
Acid Refluks Og Children